Sự gia tăng thuốc kháng virus COVID-19, thắp lên hy vọng cho đại dịch 

Giúp NTDVN sửa lỗi

Để phát triển được các loại thuốc kháng virus là hoàn toàn không dễ dàng. Nhưng những viên thuốc mới được cấp phép để điều trị COVID-19 hiện đang cho thấy nhiều hứa hẹn trong việc kiềm chế bệnh dịch và cứu người.

Trước khi có sự gia tăng của đại dịch COVID-19, các nhà virus học đã bắt đầu tìm kiếm loại thuốc được gọi là thuốc kháng virus có thể bảo vệ con người chống lại các loại virus coronavirus mới nổi. Cuộc hành trình diễn ra chậm chạp và thất bại thường xuyên. Nhưng với sự cho phép của Anh trong tuần này về loại thuốc mới Molnupiravir của Merck và một khoản tiền mặt cho nghiên cứu phát triển (R&D) thuốc kháng virus, triển vọng cho những phương pháp điều trị này đang trở nên tươi sáng hơn nhiều.

Không giống như vắc-xin có thể ngăn ngừa nhiễm trùng, thuốc kháng virus hoạt động như một tuyến phòng thủ thứ hai, làm chậm và cuối cùng ngăn chặn sự tiến triển của bệnh khi bị lây nhiễm virus. Các loại thuốc kháng virus cũng trở nên ngày càng quan trọng hơn, khi không có loại vắc-xin hiệu quả nào chống lại các bệnh do virus gây ra, như trường hợp của HIV, viêm gan C và mụn rộp.

Nhưng phát triển thuốc kháng virus là một nỗ lực tốn kém và khó khăn. Điều đó đặc biệt đúng đối với các bệnh hô hấp cấp tính mà thời gian điều trị ngắn. Trong trường hợp của SARS-CoV-2, loại coronavirus đã gây ra đại dịch COVID-19 tàn khốc, các nhà nghiên cứu đã dùng đến cách thay thế các loại thuốc hoặc hợp chất cũ đang được thử nghiệm chống lại các bệnh khác.

Katherine Seley-Radtke, một nhà hóa dược học tại Đại học Maryland, Hạt Baltimore, Hoa Kỳ cho biết: “SARS-CoV-2 là một loại virus điển hình. Mỗi khi virus mới xuất hiện hoặc virus cũ tái xuất hiện, chúng ta chỉ cần lấy những loại sẵn có trong tủ ra để xem loại nào hoạt động hiệu quả nhất”.

Cho đến nay, Remdesivir, ban đầu được phát triển bởi công ty dược phẩm sinh học Gilead Sciences để điều trị nhiễm trùng viêm gan C và Ebola, là loại thuốc kháng virus duy nhất được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận để điều trị COVID-19. Nó phải được sử dụng qua đường tiêm khi bệnh nhân đang ở bệnh viện, mặc dù chưa có sự nhất trí về khả năng điều trị COVID-19 của nó.

Remdesivir
Thuốc viêm Remdesivir. (Ảnh minh họa: Flickr)

Các chuyên gia cho rằng thuốc kháng virus đường uống như của Merck được coi là công cụ hứa hẹn nhất để hoạt động cùng với vắc-xin trong việc chống lại đại dịch. Miễn là chúng có giá cả phải chăng, thuốc kháng virus có thể đặc biệt quan trọng đối với những người vẫn chưa được tiêm chủng hoặc do lựa chọn hoặc do hạn chế về tiếp cận và hạn chế kinh tế.

Seley-Radtke nói: “Mọi người không ngại uống thuốc. Họ có thể dự trữ chúng trong tủ thuốc gia đình. Họ không cần các điều kiện cụ thể để lưu trữ chúng. Họ có thể gửi chúng đi khắp nơi trên thế giới”.

Vào tháng 6 năm 2021, Hoa Kỳ đã công bố khoản đầu tư hơn một tỷ đô la để thúc đẩy sự phát triển của thuốc kháng virus COVID-19. Là một phần của kế hoạch, Hoa Kỳ cũng hứa sẽ tài trợ thêm 1,2 tỷ đô la để phát hiện ra các hợp chất mới có thể điều trị SARS-CoV-2 cũng như các loại virus mới nổi khác có khả năng gây đại dịch.

“Cuối cùng, chính phủ và các cơ quan tài trợ đang xem xét nó một cách nghiêm túc”, Seley-Radtke nói về sự phát triển của thuốc kháng virus. “Chúng ta không thể tiếp tục ngồi và chờ đợi một trận đại dịch tiếp theo xảy ra. Chúng ta phải chủ động. Chúng ta phải chuẩn bị sẵn sàng”.

Cách thức hoạt động của thuốc kháng virus

Không giống như vi khuẩn, virus không thể tự sinh sản. Chúng dựa vào hệ thống của tế bào vật chủ để tái tạo. Điều đó có nghĩa là virus phải tự đưa mình vào tế bào sống và chiếm quyền điều khiển bộ máy của nó để tạo ra hàng nghìn bản sao của chính nó. Những “con” này sau đó thoát ra ngoài và tiếp tục lây nhiễm sang các tế bào vật chủ lân cận, lây lan bệnh bên trong cơ thể và cuối cùng là những người mang mầm bệnh mới.

Thuốc kháng virus thường hoạt động bằng cách ngăn virus bám vào hoặc xâm nhập vào tế bào vật chủ hoặc bằng cách ngăn cản sự nhân lên của nó khi nó đã ở trong đó.

Ví dụ, thuốc Remdesivir bắt chước một trong những khối gen cần thiết để SARS-CoV-2 tái tạo; sau đó nó được kết hợp vào bộ gen của virus, ngăn chặn quá trình sao chép của nó. Molnupiravir kháng virus thử nghiệm, được phát triển bởi Ridgeback Biotherapeutics LP và Merck & Co., tham gia vào việc bắt chước tương tự và gây ra lỗi trong quá trình nhân lên của virus.

Nhà virus học về sức khỏe William Fischer tại Đại học North Carolina tại Chapel Hill cho biết: “Sau đó, đạt đến một điểm có rất nhiều lỗi đến nỗi virus không thể tự sao chép được nữa”.

Pfizer's thử nghiệm thuốc kháng virus PF-07321332 cũng nhắm mục tiêu sao chép của virus, nhưng làm họ như vậy bằng cách ngăn chặn các enzym gọi là protease. SARS-CoV-2 và các virus khác, chẳng hạn như HIV, sử dụng các enzym này để phân chia các protein lớn thành các đoạn nhỏ hơn, sau đó kết hợp với vật liệu di truyền của virus để tạo thành các bản sao mới của virus.

Nhiều chuyên gia nghĩ rằng việc nhắm mục tiêu vào hệ thống bị xâm nhập của tế bào người có thể mang lại hiệu quả cao, nhưng mối lo ngại là các chất kháng virus như vậy có thể làm hỏng các tế bào khỏe mạnh, gây ra một loạt các tác dụng phụ. Chỉ nhắm mục tiêu các protein virus cũng không phải là một giải pháp khắc phục vĩnh viễn.

Tia Tummino, nhà dược học tại Đại học California, San Francisco, cho biết: “Nếu bạn cố gắng phát triển chất kháng virus chống lại một loại protein virus cụ thể, sẽ có áp lực tiến hóa rất nhanh đối với virus để đột biến và phát triển khả năng kháng thuốc”.

Một chiến lược hiệu quả hơn là sử dụng một số loại thuốc kháng virus, kết hợp từ hai đến bốn loại để nhắm mục tiêu đồng thời các protein của virus và các giai đoạn sống khác nhau, đây là phương pháp tiêu chuẩn để chống lại HIV hoặc điều trị nhiễm trùng viêm gan C. “Điều đó khiến virus khó thoát ra ngoài”, Tummino nói.

Phát triển thuốc kháng virus là một chặng đường phức tạp

Tuy nhiên, việc phát triển thuốc kháng virus an toàn và hiệu quả không phải là điều dễ dàng. Chỉ hơn một trăm loại đã được FDA chấp thuận kể từ năm 1963, khi thuốc kháng virus đầu tiên, idoxuridine, được chấp thuận để điều trị bệnh mụn rộp ở mắt. Hơn một phần ba số thuốc kháng virus được FDA chấp thuận là dành cho bệnh HIV.

Quá trình phát triển thuốc kháng virus trong lịch sử tập trung vào phương pháp tiếp cận “một lỗi, một loại thuốc”, có nghĩa là nhắm mục tiêu các protein phổ biến đối với các nhóm virus cụ thể. Mặc dù các loại thuốc kháng virus như vậy có thể cực kỳ hiệu quả, nhưng virus tạo ra rất ít protein của chính chúng, khiến các nhà sản xuất thuốc bị hạn chế trong việc lựa chọn để nhắm mục tiêu.

Ngoài ra còn có nguy cơ thuốc làm hỏng tế bào. Một số protein của virus có thể là duy nhất, ở chỗ chúng không trùng lặp với protein do vật chủ tạo ra, khiến chúng trở thành mục tiêu lý tưởng cho các loại thuốc kháng virus. Nhưng nếu các protein đích chồng chéo lên nhau hoặc thực hiện các chức năng giống như các tế bào chủ của con người, thì sẽ có khả năng tế bào của vật chủ cũng bị tổn thương, dẫn đến các tác dụng phụ.

Một thách thức khác là sự đa dạng ngày càng tăng của các loại virus gây bệnh nặng ở người, và do đó, nhu cầu về các loại thuốc kháng virus chống lại nhiều loại mầm bệnh cũng phức tạp hơn. Remdesivir nhắm mục tiêu vào một loại enzyme của virus có tên là polymerase, có cấu trúc di truyền giống nhau giữa các coronavirus khác nhau. Nhưng rất ít thuốc kháng virus phổ rộng như vậy tồn tại vì chúng thường đòi hỏi thiết kế phức tạp hoặc chúng có thể dẫn đến các tác dụng phụ không lường trước được.

Một khi các nhà sản xuất thuốc đã xác định được mục tiêu, hợp chất này phải trải qua một giai đoạn thử nghiệm kéo dài. Bước đầu tiên liên quan đến việc chứng minh rằng hợp chất hoạt động trên các tế bào bị nhiễm bệnh trong đĩa Petri, sau đó đánh giá xem nó có an toàn và hiệu quả trên động vật thí nghiệm hay không và cuối cùng là thử nghiệm lâm sàng ở người.

Đôi khi với một loại virus mới, việc tìm ra các tế bào phù hợp và các mô hình động vật có liên quan để sử dụng trong các thử nghiệm này quả là một thách thức. Ví dụ, trong những ngày đầu nghiên cứu về bệnh viêm gan C, tinh tinh là động vật thí nghiệm duy nhất có thể bị nhiễm virus trong thực nghiệm, làm dấy lên những lo ngại về đạo đức. Phải mất một vài năm để phát triển những con chuột biến đổi gen mà virus có thể lây nhiễm.

Do đó, toàn bộ quá trình phát triển thuốc kháng virus đòi hỏi kinh phí đáng kể. Vì nhiễm trùng viêm gan C và HIV là bệnh mãn tính và ảnh hưởng đến hàng triệu người trên thế giới, nên chúng đạt được sự quan tâm của các công ty dược phẩm vì lợi nhuận.

Timothy Sheahan, một nhà virus học tại Đại học Bắc Carolina tại Chapel Hill, cho biết: “Nhưng khi bạn nghĩ đến các loại thuốc điều trị các bệnh hô hấp cấp tính, bạn có thể đếm được chúng trên các ngón tay. Thời gian mà bạn phải can thiệp và đưa ra liệu pháp thực sự rất ngắn”, có thể doanh nghiệp sẽ không đầu tư nghiên cứu, trừ khi có rất nhiều người bị ảnh hưởng.

Coronavirus thậm chí còn không được biết đến là nguyên nhân gây ra bệnh nặng ở người cho đến năm 2002-04, khi virus gây bệnh SARS lây nhiễm cho gần 8.000 người trên toàn thế giới và giết chết 774. Sau đó vài năm là do coronavirus gây ra Hội chứng Hô hấp Trung Đông (MERS), đã lây nhiễm hơn 2.000 người và giết gần 900 người — trong đó có 6 người trong năm nay.

Sau sự bùng nổ của SARS và MERS, các nhà virus học bắt đầu điều tra thuốc kháng virus cho coronavirus — và sau đó là đại dịch COVID-19.

Cuộc chạy đua phát triển thuốc kháng virus chống lại SARS-CoV-2

Thông thường việc tạo ra liệu pháp kháng virus cho các virus mới có thể mất ít nhất một thập kỷ. Không có gì đáng ngạc nhiên, tính cấp thiết mà COVID-19 đưa ra có nghĩa là phải tìm ra những cách mới để sử dụng các loại thuốc cũ.

“Việc thay thế là điển hình cho các bệnh chưa được kiểm tra kỹ lưỡng và dịch bệnh phát sinh từ các loại virus mới”, Tummino nói. "Nó cắt giảm thời gian từ khi phát hiện ra thuốc đến khi đến tay con người".

Các nhà nghiên cứu bắt đầu sàng lọc các bộ sưu tập phân tử, chẳng hạn như cơ sở lưu trữ ReFRAME của Viện Nghiên cứu Y sinh California, để kiểm tra xem có bất kỳ loại thuốc và hợp chất nghiên cứu nào được FDA phê duyệt có hiệu quả chống lại SARS-CoV-2 hay không.

Laura Riva, một nhà sinh vật học tính toán trước đây tại Viện Khám phá Y tế Sanford Burnham Prebys ở California, đã tiến hành một chiến dịch như vậy cùng với các đồng nghiệp của mình và xác định hơn một chục hợp chất, bao gồm cả remdesivir, ngăn chặn sự nhân lên của SARS-CoV-2 trong tế bào động vật và người.

Trong một nghiên cứu vào tháng 6 năm 2020 liên quan đến khỉ, các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy tiềm năng kháng virus của remdesivir chống lại SARS-CoV-2. Và trong một trong những thử nghiệm lâm sàng sớm nhất liên quan đến bệnh nhân COVID-19 nhập viện, họ đã ghi nhận vai trò của nó trong việc rút ngắn thời gian hồi phục. Thuốc thử nghiệm đã được cấp phép vào tháng 10 năm 2020, trở thành phương pháp điều trị COVID-19 đầu tiên được FDA chấp thuận, mặc dù thiếu sự hỗ trợ rõ ràng từ các thử nghiệm lâm sàng khác.

Tuy nhiên, việc xác định các thuốc kháng virus tiềm năng mà không biết khía cạnh sinh học của virus mà chúng nhắm mục tiêu là khó khăn. Cũng có nguy cơ là nhiều hợp chất sẽ có cùng một phương pháp tấn công không hiệu quả.

Ví dụ, 33 loại thuốc thay thế được thử nghiệm, bao gồm cả hydroxychloroquine khét tiếng, giống nhau ở chỗ chúng tích tụ các chất giống chất béo trong tế bào trong đĩa Petri bằng cách nào đó làm giảm sự nhân lên của SARS-CoV-2, nhưng chúng không hoàn toàn hiệu quả khi thử nghiệm trong hơn 300 thử nghiệm lâm sàng COVID-19.

Miguel Ángel Martínez, một nhà virus học lâm sàng tại Viện Nghiên cứu AIDS IrsiCaixa của Tây Ban Nha, cho biết: “Đó là lý do tại sao tôi chỉ trích việc tái sử dụng thuốc. Không có con đường tắt nào để phát triển thuốc kháng virus".

Tuy nhiên, các chuyên gia khác cho rằng thuốc kháng virus thử nghiệm như molnupiravir, được phát triển đầu tiên cho bệnh cúm, có khả năng chống lại COVID-19.

Kết quả thử nghiệm lâm sàng thắp lên hy vọng

Không giống như remdesivir, được tiêm tĩnh mạch, molnupirvair có thể được uống dưới dạng viên thuốc. Có nghĩa là đối với những bệnh nhân bị COVID-19 mức độ nhẹ đến trung bình, thuốc kháng virus đường uống được thực hiện trong vòng năm ngày kể từ khi các triệu chứng xuất hiện.

Trong một thông cáo báo chí ngày 1 tháng 10, các nhà sản xuất thuốc Merck và Ridgeback Biotherapeutics đã công bố kết quả giai đoạn 3 của họ, trong đó chỉ ra rằng việc uống thuốc hai lần một ngày trong 5 ngày sẽ giảm một nửa số trường hợp nhập viện và tử vong ở những người bị nhiễm bệnh.

Mặc dù đây là những phát hiện tạm thời chưa được xem xét đồng bộ, nhưng hai công ty đã nộp đơn xin cấp phép sử dụng khẩn cấp lên FDA đối với viên thuốc vào ngày 11 tháng 10; việc sử dụng molnupirvair được chấp thuận của Vương quốc Anh vào ngày 4 tháng 11.

Một loại thuốc kháng virus đường uống khác, favipiravir, còn được gọi là Avigan và lần đầu tiên được phát triển dưới dạng viên uống chống cúm ở Nhật Bản, đang trải qua các thử nghiệm lâm sàng để đánh giá xem nó có thể được sử dụng sớm trong trường hợp nhiễm COVID-19 hay không. Các thử nghiệm favipiravir trước đây, mặc dù nhỏ, cho thấy rằng ở bệnh nhân COVID-19 nhập viện mức độ nhẹ đến trung bình, thuốc có thể loại bỏ SARS-CoV-2 trong mũi và cổ họng của họ. Cho đến nay, các quốc gia bao gồm Nhật Bản, Nga và Ấn Độ đã chấp thuận sử dụng loại thuốc này để xử lý COVID-19.

Viên uống kháng virus thử nghiệm Pfizer’s PF-07321332 cũng nhằm mục tiêu sớm các trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 để ngăn chặn sự nhân lên nhanh chóng của virus. Được phát triển như một phương pháp điều trị tiềm năng cho SARS-CoV gần hai thập kỷ trước, loại thuốc thử nghiệm thay thế hiện đang được sử dụng kết hợp với một liều nhỏ ritonavir kháng virus HIV cho bệnh nhân COVID-19 trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2/3 đang diễn ra.

Hiện tại, có một số thuốc kháng virus thử nghiệm khác đang trong giai đoạn đầu của thử nghiệm lâm sàng và ít nhất một số thuốc khác có thể tham gia vào danh sách.

Sheahan nói: “Chúng ta đang có cơ hội thử nghiệm thuốc kháng virus cho một bệnh hô hấp cấp tính không giống như bất kỳ bệnh nào mà chúng ta từng biết trước đây. Việc phê duyệt thuốc kháng virus là điều đáng để ăn mừng. Việc có nhiều hơn một loại thuốc được chấp thuận cho một căn bệnh sẽ càng tuyệt vời hơn”.

Theo National Geographic

Khoa học Nhân thể


BÀI CHỌN LỌC

Sự gia tăng thuốc kháng virus COVID-19, thắp lên hy vọng cho đại dịch